New Hope Gene Therapy a: Yon Viris neron-vize ap ekonomize lavi tibebe

Pa gen anyen etranj sote soti nan reyinyon Evelyn, yon ti kras prèske-3-zan ak boukl wouj-eksepte ke li pa ta dwe isit la, diskite ak yon vizitè nan chanm k ap viv nan fanmi li, twirling nan ba li nan Pharrell Williams chante "Ala bon sa bon . "

Evelyn pi gran sè Josephine te gen epinyè atrofi miskilè 1 (SMA1), yon maladi jenetik ki piti piti paralize ti bebe yo. Li te mouri nan 15 mwa. Evelyn te yon gwosès inatandi, men paran li te deside gen ti bebe a malgre yon sèl-nan-kat chans nan yon trajedi dezyèm fwa.

Yon ti tan apre Evelyn te fèt nan mwa desanm 2014, yo te devaste pou aprann nan tès jenetik ke li, tou, te gen SMA1. "Nou te konnen sa nou te fè fas ak: Nou pral renmen li pou osi lontan ke nou kapab," di papa l ', Milan Villarreal. Men, menm jou lannwit sa a, fwansman chache entènèt la, yo te aprann sou yon jijman klinik nan Ohio epi voye yon imèl. Nan 8 semèn fin vye granmoun, Evelyn te resevwa yon tretman terapi jèn ki te bay kò li yon enpòtan pwoteyin manke.

Epi, koulye a li se, se pa konsa diferan de nenpòt ki timoun piti. Malgre ke li gen kwis fèb epi li pa ka kouri nòmalman oswa sote, li ka mache byen vit, danse, lèt trase, lanse blòk kim, pote yon ti chèz, epi monte sou janm manman Elena a. Apre kansè nan pèdi ti bebe premye yo, Villarreals yo te gade nan sezi kòm Evelyn te rale, mache, ak pale. "Se te yon mirak. Chak etap enpòtan te tankou yon selebrasyon. Nou louvri yon boutèy diven pou chak ti bagay li te fè, "Milan di.

MIKE SHANAHAN

Rezilta Evelyn nan pwosè a te patisipe nan te fè chèchè chèchè terapi jèn, tou, ki make youn nan siksè ki pi dramatik yon fwa-boulvèse ankò. Tout 15 tibebe yo trete pou SMA1, ki espere pou mouri pa laj 2, yo vivan nan 20 mwa oswa plis, epi pifò ka chita, dapre yon rapò semèn sa a nan New England Journal of Medsin (NEJM). Tankou Evelyn, yon ti gason ap mache. Malgre ke yon dwòg dènyèman apwouve pou SMA1 te reyalize efè menm jan an, li dwe sou fòm piki nan kolòn vètebral la chak 4 mwa. Terapi jèn a gen entansyon kòm yon tretman yon sèl-fwa, epi li se tou senpleman enfuze nan yon venn. "Mwen pa janm wè yon efè [nan terapi jèn] ki bon nan yon maladi ki ka touye moun," di nerolog Jerry Mendell nan Lopital pou Timoun Nativewide nan Columbus, ki te mennen pwosè a ki sot pase.

Nouvèl la ajoute nan fòtin yo k ap monte nan terapi jèn. Yon tretman pou yon jenetik fòm avèg, andose mwa pase a pa yon konsiltasyon panèl konsiltasyon Ameriken Manje ak Dwòg (FDA), se sou tras yo dwe terapi nan jèn premye nan Etazini apwouve pou yon maladi eritye. Mwa pase a, yon ekip rapòte nan NEJM ki bay ti gason yon transplantasyon nan pwòp yo jenetikman modifye tij selil yo ka sispann yon maladi nan sèvo devastatè. Yon terapi jèn sou mache a nan Ewòp geri timoun ki gen yon maladi iminitè ki menase lavi, ak lòt moun nan devlopman te ede emofili ale nan san-kaye dwòg.

Men, etid la SMA1 kraze tè paske li demontre pouvwa a nan yon nouvo vektè, yon viris pote yon jèn ki ka geri ki, enfuze nan yon venn, ka pote kago li nan sistèm nève santral la, atravè sa yo rele baryè a san-sèvo. Nan tan lontan, efò pou trete maladi newolojik ak terapi jèn souvan yo te gen rezilta medyòk, ak fournir vektè a pafwa mande twou perçage nan zo bwa tèt yon pasyan an. Koulye a, syantis yo gen yon siksè Context delivre terapi jèn nan sistèm nève santral la. Rezilta yo tou alye laperèz ki inonde san an ak viris ka mennen nan yon lòt trajedi tankou lanmò nan yon tinedjè nan yon jijman terapi jèn 18 ane de sa, ki jete jaden an nan tètchaje.

Souvan sekirite ak siksè nouvo tretman an ap anbrase lòt chèchè yo itilize terapi jèn ki te anrejistre nan yon venn oswa kolòn vètebral la pou trete maladi newolojik ak maladi miskilè, ak menm maladi komen tankou maladi Parkinson la. "Li ouvè yon nouvo konsèp nan yon jaden ki te trè pridan," di Federico Mingozzi, ki moun ki dènyèman te kite franse san bi likratif Jenetik la yo vin chèf syantifik ofisye nan terapi jèn terapi konpayi an Spark Therapeutics nan Philadelphia, Pennsylvania.

"Moun yo pral gade tounen ak wè sa a kòm yon etap enpòtan nan yon nouvo kalite medikaman ki pral gen enplikasyon laj pou anpil ak anpil maladi," ajoute jenerasyon terapi jèn Steven Gray nan University of North Carolina (UNC) nan Chapel Hill.

Nan premye fwa, lè bèt yo te pasyan yo, trete maladi newolojik ak terapi jèn te sanble fasil. Nan ane 1990 yo, chèchè yo te enjekte sèvo tisi ki fèk fèt yo pou yo gen sèten pwoblèm metabolik ak vektè viral ki pote yon jèn ki manke. Rezilta a te "chokan, li te tèlman bon," sonje Mak Sands nan Washington Inivèsite Lekòl Medsin nan Saint Louis nan Missouri. Men, yon sèvo sourit se ti, li ajoute. "Defi a te ki jan ou echèl moute soti nan yon sèvo sourit ki peze mwatye yon gram nan sèvo yon timoun ki pwa 1000 gram. Sa se yon diferans 2000-pliye nan echèl la. Ki jan ou fè travay sa a? "

Li te tounen soti chèchè pa t 'kapab. An 1996, yon ekip enjeksyon patikil grès ki gen yon jèn guérison nan kran yo nan de timoun ki te gen yon maladi nan sèvo rele Canavan maladi. Rechèch la te kontwovèsyal, epi li pa t ede pasyan yo. Gen kèk nan chèchè yo menm pita trete 13 plis Canavan pasyan pa raz sis twou nan kran yo ak enjekte yon vektè alamòd soti nan yon viris sanble inofansif li te ye kòm yon viris adeno ki asosye (AAV); yon jijman AAV menm jan an te pran plas pou yon lòt maladi nan sèvo grav jenetik, Batten maladi.

Ni tretman te fè anpil maladi dousman, sepandan. Chèchè nan yon sèl jijman ak timoun Taiwanyen ki te enfim anpil nan yon defisi nan de pwodwi chimik nan sèvo te rapòte benefis enpòtan. Men, rezilta yo pou lòt maladi yo te ekivalan. Etid makak te sigjere ke vektè a AAV pa t 'difize lwen sit sa yo piki, Se konsa, pa selil nan sèvo ase gen anpil chans resevwa jèn nan nouvo. "Yo te efò ewoyik nan plizyè fason, men teknoloji a pa te ideyal," Gray di.

Yon apwòch antyèman diferan sede sèlman siksè solid nan maladi newolojik. Chèchè yo te pran selil tij san nan pasyan yo, yo te itilize modifye VIH pou kole nan yon jèn nouvo, epi yo te enfome selil yo tounen nan pasyan yo. Gen kèk nan selil yo Lè sa a, te imigre nan sèvo a ak fòme selil newòn-sipòte rele glia ki pwodui yon pwoteyin ki nesesè yo. Nan 15 ti gason yo, dapre yon etid ki te pibliye mwa pase a nan NEJM, terapi jèn "ansyen vivo" sa a te sispann yon maladi fatal ki rele adrenoleukodystrophy (ALD), ki detwi mouèl myelin alantou newòn yo. Italyen chèchè terapi jèn yo te rapòte rezilta konparab pou yon tretman ki sanble yo bay pasyan jenn ak maladi nan sèvo metachrik leukodystrophy.

Men, ansyen vivo terapi jèn travay pi byen pou maladi nan sèvo ki koze pa mank de sekrete pwoteyin: selil transplantasyon kapab ranplase li pa churning soti molekil la pou lòt selil neral nan ranmase. Pou anpil maladi, pwoteyin ki manke a opere nan selil, e konsa tout selil ki bezwen li dwe resevwa vektè a.

(SOURCE) CLINICALTRIALS.GOV

Istwa a nan vektè a viral ki sanble reponn bezwen sa a kòmanse ak yon lanmò. Nan 2000s la byen bonè yon lidè nan jaden an, jenetikis James Wilson nan University of Pennsylvania (UPenn), te fòse yo redireksyon rechèch li yo. Wilson te dirije pwosè 1999 la kote 18-zan Jesse Gelsinger te mouri nan yon reyaksyon iminitè masiv nan yon vektè adenovirus ki potansyèl ke li te resevwa nan trete maladi fwa li. Wilson, ki te gen yon enterè finansye nan pwosè a, te fè fas a yon pwosè pa fanmi an ak yon envestigasyon FDA, e li te finalman te dakò ak yon entèdiksyon 5 ane sou dirijan eklès nan klinik. Se konsa, li tounen vin jwenn nouvo kalite AAVs, ki te pi an sekirite pase adenovirus ak te vin yon vektè popilè.

An 2004, Guangping Gao ak lòt moun nan laboratwa Wilson te rapòte ke yo te peye nan tisi imen ak primate epi yo te jwenn plis pase 100 AAVs nouvo ak yon "tropism," oswa preferans, pou enfekte kalite espesifik selil yo. Yon kalite, AAV9, te "kontrèman ak nenpòt lòt AAV. Lè ou sou fòm piki li nan san an nan yon dòz segondè, li ale toupatou "-fwa, nan misk, sèvo tisi-Wilson sonje. Pifò tantalizing nan tout te kapasite li nan kay nan sou newòn, ki se kle nan trete anpil nan sèvo ak maladi epinyè.

Chèchè Lòt grenpe konfime AAV9 a renmen nan sistèm nève a. An 2009, yon ekip franse ak laboratwa a nan Brian Kaspar nan tout peyi pibliye papye separe ki galvanised jaden an: Bay intravenously sourit ki fenk fèt, AAV9 janbe baryè a san-sèvo-rezo a sere nan selil ki pwoteje sistèm nève santral la soti nan patojèn ak toksin-ak newòn ki enfekte nan kòd epinyè a ak sèvo a.

Lè ekip la nan tout peyi te pare yo eseye AAV9 nan moun, li te chwazi yo sib SMA1, ki pi komen lakòz jenetik nan lanmò nan ti bebe. Tibebe ak li manke yon fonksyone jèn SMN1, ki kòd pou yon pwoteyin rele nevron motè siviv (SMN) ki soutni newòn epinyè pandan tout lavi. Pifò moun gen kopi miltip nan yon jèn backup, SMN2, ki ka pwodwi ti kantite SMN, limite gravite a nan maladi a. Men, moun ki gen SMA1 gen sèlman de nan sa yo jeni backup, ak byen lwen twò piti nan pwoteyin nan kritik.

Tibebe ki fèt ak SMA1 yo se volim epi yo pa ka souse byen oswa leve tèt yo; paske newòn motè epinyè yo ki manke, misk yo febli, ak nan kèk pwen yo pa kapab respire sou pwòp yo ak mouri. Yon ekip ki te dirije pa Kaspar fikse pou devlope yon tretman pa jeni AAV9 pou pote jèn SMN. Yo te planifye pou enjekte li intravenously, apre yo fin montre ke tibebe ki fenk fèt ak SMA1 ke yo te trete nan fason sa a te gen fonksyon motè nòmal ak ajiste lavi.

Men, ki ta gen anpil chans mande pou masiv kantite vektè viral. Paske selil fwa yo tou se yon sib pi renmen nan AAVs, fwa a retire pi AAV9 sou fòm piki nan san an; anpil nan sa ki rete ale nan lòt tisi yo. Kòm yon rezilta, mwens pase 1% nan dòz orijinal la kwaze baryè a san-sèvo, Gray estime pandan li te yon postdo ak Jude Samulski UNC a. Ki baze sou kantite lajan ki nesesè pou trete sourit SMA1, ekip la tout peyi pwopoze yon dòz ki ka geri vektè 100 fwa pi wo pase te janm te sou fòm piki nan san yon pasyan an nan yon jijman terapi jèn.

Men, tès ak makak sijere dòz la ta dwe san danje. FDA ak Recombinant ADN Komite Konsiltatif, Enstiti Nasyonal Sante (NIH) kò ki revize tretman terapi terapi US yo, apwouve etid la, ki tout peyi a ak yon fondasyon te dakò pou finanse. (Yon nouvo konpayi ko-fonde pa Kaspar te rele AveXis finanse premye etap yo nan jijman an apre lisans terapi a soti nan tout peyi.)

Toujou, anpil chèchè terapi jèn te kenbe souf yo, yo te pè yon lòt dezas Gelsinger ki tankou. "Li te gen yon kantite moun ki nève. Se te yon gwo chay viral yo te bay pasyan trè jèn, "Samulski di.

Yon ti tan apre premye tibebe a te resevwa yon dòz tès terapi AAV9, anzim fwa li te monte a 31 fwa nòmal, siyal domaj posib selil la. "Mwen pa t 'dòmi byen jou lannwit sa a," Mendell di. Men, estewoyid byen vit pote nivo yo desann, ak FDA konseye l 'nan kenbe prale, li te di. Twa lòt ti bebe devlope enzymes fwa elve, men pa te gen okenn siy klinik nan domaj nan fwa ak jijman an kontinye.

Malgre ke jijman an te sitou fèt yo teste sekirite nan terapi a, li byen vit te vin klè ke jèn a prezante ralanti atrofye ti bebe yo. Olye pou yo vin floppier ak difikilte yo respire, yo te vin pi fò. Manti sou vant li, Evelyn yon sèl jou a te kòmanse leve tèt li, Elena Villarreal raple. "Se te tankou, sa se li, sa a enposib ak SMA1." Depi kounye a, sèlman uit 15 ti bebe yo trete bezwen èd nan yon mask figi pou respire. Ak 11 nan 12 la ki te resevwa pi gwo a nan de dòz AAV9-youn nan moun yo te trete anreta, nan 6 mwa-ka chita omwen yon ti tan san yo pa ede, manje, ak pale. Matteo, yon ti gason nan Miami, Florid, ki te resevwa terapi a jis 27 jou apre yo fin fèt, ka kouri epi li frape nòmal devlopman nòmal, di papa l ', Derwin Almeida.

Rezilta yo nan pwosè a se "remakab," di Charlotte Sumner, yon chèchè SMA nan Johns Hopkins Inivèsite nan Baltimore, Maryland. Yon dwòg ki rele nusinersen, ki gen ladan yon strand RNA ki ede jèn SMN2 a pwodui plis pwoteyin, te gen efè egalman enpresyonan nan ti bebe SMA1 nan yon etid kontinyèl, epi li te apwouve pa FDA dènye mwa desanm. Men, terapi jèn yo ap fè apèl kont paske nan "yon sèl-ak-fè benefis yo," Sumner nòt.

Konbyen tan tretman an ap travay se enkoni. Kontrèman ak VIH ak lòt viris ki itilize pou terapi ansyen vivo, AAV yo pa entegre jenerozipik la nan yon jenòm selil; yo depoze li kòm yon bouk gratis-k ap flote nan ADN, ki vle di ke efè yo ka pèdi kòm selil kopye tèt yo. Men, newòn pa divize, se konsa tisi trete a ta dwe kenbe pwodwi pwoteyin SMN pou ane, di Kevin Flanigan, direktè sant jèn terapi Nationwide a.

Si benefis terapi jèn yo evantyèlman fennen, pasyan yo SMA1 ta bezwen retreatman, epi yo kounye a gen antikò AAV9 ki ta ka anpeche li. Men, chèchè nan tout peyi ap travay sou countermeasures, tankou filtraj antikò soti nan san an oswa bay sèten dwòg imunosuppressing, Mendell di.

Yon lòt enkyetid byen lwen se kansè. Etid pa Sands ak lòt moun yo te jwenn ke lè yo bay pa IV nan dòz gwo nan tibebe ki fenk fèt, kèk AAV ka entegre ADN yo nan kansè nan genom ak kansè nan fwa. Sands remake ke syantis yo poko konnen si rezilta sa yo gen rapò ak moun. Gen kèk terapis jèn yo rasire ke kansè nan fwa pa te parèt nan dè santèn de pasyan ki ekspoze a AAV nan tras jèn terapi jèn.

AveXis te lanse yon dezyèm etid SMA1, e li tou plan pou trete fòm modere nan kondisyon an. Si esè yo pote soti pwomès la nan terapi a, pwodwi ase dòz satisfè bezwen pasyan yo pral yon defi. Men, yon pòtpawòl AveXis di yon nouvo plant tou pre Chicago, Illinois, ta dwe gen kapasite pou pwodwi dòz pou 500 fèt yo SMA1 chak ane nan Etazini ak nan Ewòp. Konpayi a pa gen ankò mete yon pri tag sou tretman an, men li ap gen chans pou chè-jèn terapi sou mache a lòd anwo de $ 700,000 pou chak tretman.

SÈVIS CORNELL SÈVIS MEDICINE ak sant SPINE

Koulye a, ki wo-dòz, terapi terapi sistematikman delivre AAV jenerasyon parèt san danje, ekip nan tout peyi ak lòt kote yo lanse esè pou lòt maladi neuromuskul, ki pral vize delivre yon jèn nouvo pa IV nan selil nan misk olye ke newòn.

Syantis yo tou eksplore pwochen kesyon an pou AAV9: Èske li ale pi lwen pase ede newòn epinyè ak rive jwenn fon nan sèvo a nan nivo wo ase yo sispann maladi a? Rezilta yo an premye te kapab soti nan yon jijman kontinyèl, patwone pa konpayi Abeona Therapeutics la ak kouri pa nationwide, ki se lè l sèvi avèk IV livrezon nan yon terapi jèn AAV9 pou Sanfilippo tip Yon sendwòm. Timoun ki gen maladi a manke yon anzim ki nesesè pou yo kraze lwil oliv epavan, yon molekil ki bati nan sèvo a epi ki lakòz domaj ki evidan nan laj 2 a 6. Yon ane apre twa timoun yo te trete, nivo nan epipid sulfat nan likid epinyè yo te diminye sevè, fwa yo elaji yo te retresi, ak nòt yo sou tès sanbabal kognitif parèt yo te estabilize, Flanigan te rapòte nan reyinyon yo.

Lòt esè yo konte sou pwopriyete neuron AAV9 yo men yo administre li dirèkteman nan sistèm nève santral yon pasyan nan yon piki nan likid epinyè a ( gade tablo ). Sa a egzije pou mwens viris pase IV livrezon, se konsa fabrikasyon pa pral kòm anpil nan yon obstak; li ka travay tou pi bon pou pi gran pasyan yo, ki gen san briyan sèvo ki pi devlope pase tibebe '. Ak livrezon nan rèldo yo ta dwe diminye nenpòt repons iminitè.

Nan tès nan premye nan estrateji sa a, yon jijman nan NIH te bay uit pasyan ki gen yon maladi ki rele jeyan axonal neropati yon vektè AAV9 ki gen yon jèn ranplasman pou yon sèl la nan fay, ki detwi enklin-nè selil 'enpilsyon-gri-epi afekte sèvo a. Grey, ki gen etid bèt nan laboratwa Samulski a mete baz pou pwosè a, di li twò bonè pou rapòte rezilta yo. Men, Lori Sames nan Rexford, New York, ki gen charite Hannah nan Hope Fon sipòte rechèch Gray a, di ke chèz woulant li yo, 13 zan pitit fi Hannah, trete nan mwa Jiyè 2016, te wè kèk amelyorasyon: Pèt vizyon li estabilize, ak li ka manje tèt li epi kanpe avèk sipò. "Nou se reyèlman kontan ak sa nou ap wè," Sames di.

Pou pasyan ki gen SMA1 ak lòt maladi pwogresif, tretman bonè se kritik. "Yon fwa newòn yo ale, yo ale," di pedyat nerolog Jonathan Mink nan University of Rochester Medical Center nan New York. Pou kounye a, frè ak sè timoun ki aflije nan maladi sa yo jenetik yo gen plis chans yo dwe idantifye byen bonè ase pou tretman prevantif. Men gwoup pasyan yo mande pou maladi tankou ALD ak SMA ka ajoute nan tès depistaj tibebe ki fenk fèt, ki kapab elaji terapi a rive.

Gen kèk chèchè rete ensèten ke nouvo, mwens pwogrese fason pou fournir AAV9 pral rive nan selil nan sèvo ase. "Mwen gen dout mwen ke li pral yo dwe lajman aplikab nan lòt maladi," espesyalman nan timoun ki pi gran, di Ronald Crystal nan Weill Cornell Medsin nan New York City, ki moun ki te itilize livrezon zo bwa tèt nan trete maladi Batten.

Lòt terapis jèn yo pini espere ke yo jwenn nouvo vektè AAV ki menm pi bon nan travèse baryè san an nan sèvo. Yon gwoup nan California Enstiti Teknoloji nan Pasadena idantifye plizyè, ki gen ladan yon Variant AAV ki kwaze baryè a 40 fwa pi efikasman pase AAV9 nan sourit yo. Voyager Therapeutics nan Cambridge, Massachusetts, di sa yo vektè parèt nan travay nan makak, tou, menm si done sa yo rete pibliye.

Kòm frison kòm terapis jèn yo ak etid la SMA1 ki te bay paran Evelyn yo danse ti fi yo, yo pral gade enkyetid yo wè si wi ou non estrateji a menm ka sove plis timoun ki gen maladi grav jenetik. Si li fè sa, y ap pran plas terapi jèn nan asenal medikaman an. Di Wilson: "Sa a pa te yon amelyorasyon modès. Sa a se yon chanjman transfòmasyon. Se sa nou te toujou espere terapi jèn ta dwe. "

Nouvèl ki soti nan Syans, pa Jocelyn Kaiser 1 novanm, 2017, 5:00 PM

Sit Wèb ki gen rapò ak